不知不觉中，老大哥恒瑞医药股价已经从2022年4月低点以来反弹了超过了80%。
(资料图片仅供参考)
2023年以来，恒瑞医药也取得了多项喜人的进展，多项创新药提交NDA和新适应症上市。更重要的是，在最近第八批的药品集采中并未有超过3亿以上品种纳入，而恒瑞未集采仿制药大品种已经不超过5个，销售量级可能低于30亿。
在利空边际递减的背景下，公司的创新药占比有望逐渐攀升，扭转过去两年业绩的下滑的趋势，拐点有可能临近。
（来源：药融圈统计）
随着上周末公司HER2 ADC的早期临床数据在美国AACR会议的发布，4月17日公司股价创下2022年1月中旬以来的新高，市场关于恒瑞医药转型成功的声音也逐渐变得多了起来。
ADC新型分子是新时代创新药“兵家必争之地”，而恒瑞医药则是国内拥有ADC临床管线最多的药企，所以进度最快HER2 ADC分子的数据，对整体ADC平台的技术验证，有着重要的意义。
01 恒瑞医药Her2 ADC，展现出了怎样的潜力？
恒瑞医药的HER2-ADC管线SHR-A1811，从分子构成上看可以确定其立项策略是DS-8201的me-too或me-better，其与DS-8201有几乎一致的Linker（连接子）和Payload（毒素）。
据ADC专家指出，DS-8201虽然DAR值为8，但实际上其有接近一半的毒素，未正确靶向目标病灶，使得实际的DAR值只有4，且患者发生间质性肺炎的副反应率较高。
SHR-A1811在优化策略上，通过改进分子设计、优化毒素选择，通过优化的药物抗体比（DAR值5.7），获得更好的疗效和安全性参数。
恒瑞医药在AACR发布的数据显示，这种优化策略有一定奏效，尤其呈现在间质性肺炎的发生率层面。在该研究中（250例患者），SHR-A1811在间质性肺炎发生率为3.2%；而DS-8201在DESTINY-Breast01（HER2阳性乳腺癌后线治疗/184例患者）、DESTINY-Breast04（HER2低表达乳腺癌/557例患者）、DESTINY-Lung01（HER2突变晚期NSCLC患者/91例患者）间质性肺炎发生率分别为15.8%、12.1%、26.4%
不过，恒瑞医药的SHR-A1811也延续了DS-8201相近的较高不良反应率，治疗相关不良反应发生率97.2%，大于三级的不良反应发生率52.4%，严重不良反应12.4%，治疗相关死亡发生率1.2%。
有效性方面，针对HER2阳性乳腺癌后线治疗，SHR-A1811的研究ORR可达81.5%，DS-8201的DESTINY-Breast01的ORR为60.9%（两者病人基线不同，可比性不强）；针对HER2低表达乳腺癌，SHR-A1811的ORR可达55.8%，而DS-8201的ORR为52.3%（两项试验患者基线类似，相对可比，但SHR-A1811入组患者数量远低于DS-8201）；针对HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，SHR-A1811的中位PFS为10.8个月，DS-8201的中位PFS为8.2个月。
值得注意的是，恒瑞医药SHR-A1811已有数据的样本量和随访时间均小于阿斯利康的DS-8201，数据之间的差距有较大的修正空间。
综上，市场对于SHR-A1811的评价大致分为两派，一派认为是me-too，理由是有效性并未在与DS-8201相近的样本量中做出差异化，目前数据差异不大；另一派认为是me-better，由于最严重的不良反应发生率降低，SHR-A1811患者平均用药时间窗口拉长，同时有效性在HER2低表达乳腺癌和NSCLC展现了一定的潜力。
02 为何股价反应剧烈？
目前，国内已上市三款HER2 ADC产品，分别是罗氏的T-DM1、荣昌生物的RC-48和阿斯利康的DS-8201。
03 恒瑞ADC平台的禀赋
目前，恒瑞医药已经有超过7款ADC产品进入临床阶段，靶点包括HER2、HER3、CEA、PSMA、B7H3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2等靶点。
公司也打造了国际竞争优势的ADC药物平台，已公开了12个ADC专利，成功设计出具有自主知识产权的依喜替康类似物ADC、艾日布林衍生物ADC、海鞘素类ADC等药物等。
从恒瑞各个ADC靶点的竞争程度看，HER2、Trop2、Claudin18.2、CD79b等均为热门靶点，竞争激烈。
值得一提的是SHR-A1403，其为国内首个进入临床阶段的c-MET ADC药物，适应症为晚期实体瘤，目前处于一期临床，并于2017年1月获批在美国开展临床试验。
c-MET是肺癌的新型靶点，在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发突变时的占比约2%-4%，同时有超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药。目前尚未有靶向c-MET的抗体药物上市。
从结构来看，SHR-A1403的抗体部分，采用了IgG2亚型人源化抗c-MET的单克隆抗体来降低毒性、提高药物的安全性；Linker部分采用了不可剪切型的连接子ATPPA，从而降低系统毒性和旁观杀伤效应；Payload选择了细胞渗透性较差的新型毒素SHR153024，降低因毒素引起的系统毒性；DAR值为1.7-2.3。
据资料显示，在临床前动物试验中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞系中显示出抗肿瘤活性，ADC相比对照组和裸抗体组显示出更加强大的抑制肿瘤生长的能力，未来有在多癌种的临床试验中实现抗肿瘤效果的潜力。
目前，与恒瑞同靶点的ADC竞品，包括艾伯维的ABBV-399（海外三期、国内二期）、MedImmune的TR1801（国外一期）、荣昌生物的RC108（国内一期）。
其中，劲敌主要是艾伯维的ABBV-399，于2022年1月获得美国FDA授予突破性疗法认定。据艾伯维公布的二期研究结果显示，ABBV-399在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中，具有非常出色的潜力。
随着恒瑞医药越来越多的临床ADC管线公布早期临床数据，我们亦能从中初步判断相关药物的成药性，如果从me-too、me-better策略看的确做出优效，即便不能出海，也不妨碍其在国内的大卖。不过，市场或许更想看看恒瑞医药在创新靶点的研究探索，以期盼未来斩获出海授权的可能性。
结语：过去我们总是对恒瑞医药带有太多的批评，但仍不可否认的是，只要仿制药影响逐步出清，老牌医药一哥Fast follow/Me too or better的强大能力，既能保证较高的研发成功率，又能贡献源源不断的新药现金流，这无疑是国内资金非常喜欢的。
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